Entre 1777 y 1780 el teniente gobernador de la reducción de Yapeyú, Juan de San Martín, creó 4 estancias ganaderas con indígenas guaraníes reducidos (tupambaé) en la ruta oriental de la yerba mate, o Ruta al Salto. La más al sur de las cuatro era la Estancia Jesús del Yeruá, o Estancia del Niño Jesús del Yeruá. Desde entonces el arroyo Yeruá pasó a ser el límite efectivo sur del gobierno de las Misiones Guaraníes. Luego la estancia fue perdiendo su nombre originario para prevalecer el de “Estancia Grande”.

En 1795 las tierras entre los arroyos Yeruá y Yuquerí Chico, que limitaban la estancia, fueron vendidas al comerciante de Buenos Aires Juan Bautista Dargain, a condición de respetar a las familias indígenas que la poblaban. En 1825 el gobernador de Entre Ríos Juan León Sola reconoció los derechos de Dargain.

Las herederas de Dargain vendieron la estancia a una empresa del Reino Unido, por lo que en 1835 se estableció en ella el escocés Donald Campbell, dedicándose a la cría deovinos para la producción lanera, que se exportaba a Londres mediante un puerto propio llamado Puerto Yeruá.

Mediante la ley Nº 2419 sancionada el 6 de noviembre y promulgada el 20 de noviembre de 1888 el Congreso Nacional aprobó la compra de la estancia de 47 680 ha que el gobierno del presidente Miguel Juárez Celman había realizado en 618 111 pesos con 35 centavos oro. La estancia fue adquirida por el Estado nacional para establecer una colonia nacional de inmigrantes agricultores, pero pocos años después se permitió la radicación de agricultores argentinos. La administración de la Colonia Yeruá se instaló en el casco de la antigua Estancia del Yeruá (hoy Estancia Grande). Para 1892 la colonia tenía en la sección chacras 222 familias con un total de 1148 habitantes de 17 nacionalidades. En la sección quintas vivían 22 familias con un total de 125 habitantes. La Colonia Yeruá fue dividida en parcelas de 100 hectáreas, comprendiendo 5 grandes sectores que luego se denominaron: Calabacilla, Yuquerí Chico, Estancia Grande, Estación Yeruá, Puerto Yeruá (los dos últimos no forman parte del municipio de Estancia Grande).

Mediante el decreto Nº 3400/1985 MGJE del 4 de septiembre de 1985 fue creada la junta de gobierno del centro rural de población de Estancia Grande-Colonia Yeruá, siendo el primer presidente de la junta de gobierno Elbio José Mainez. La junta de gobierno de Calabacilla fue creada por decreto 587/1979 MGJE del 13 de marzo de 1979. Los límites jurisdiccionales de la junta de gobierno de Estancia Grande fueron fijados por decreto 2355/1986 MGJE del 13 de junio de 1986, y los de la de Calabacilla por decreto 2357/1986 MGJE del 13 de junio de 1986, siendo estos modificados por decreto 1266/1991 MGJOSP del 8 de abril de 1991. La junta de gobierno de Yuquerí Chico fue creada por decreto N° 18/1995 del 9 de enero de 1995.

El 24 de julio de 1995 fue creado el municipio de 2.ª categoría, mediante el decreto N° 2946/1995, suprimiéndose las juntas de gobierno de Calabacilla, Estancia Grande, y Yuquerí Chico por decreto 5345/1995 MGJE del 4 de diciembre de 1995. Daniel Esteban Lladós fue designado comisionado municipal para la organización del nuevo municipio.

A partir del 10 de diciembre de 2011 se suprimieron las categoría municipales en Entre Ríos, pasando Estancia Grande a ser un municipio de categoría única.